Резистентность при ВИЧ-инфекции

Резистентность при ВИЧ-инфекции

Почему возникает резистентность:

§ Спонтанные мутации в геноме ВИЧ. Вирус с 1 или 2 мутациями уже имеется у всех инфицированных больных.

§ Частичное подавление ВИЧ способствует развитию резистентности (через селективное давление) в результате применения субоптимальных доз препарата, недостаточной приверженности APT и т.д.

§ Заражение резистентным вирусом — частое явление.

Показания для определения резистентности

Острый ретровирусныи синдром или ранняя сероконверсия. Это позволяет выбрать оптимальный ритм лечения с учетом возможности приобретения резистентного штамма.

Для определения неудачной терапии. Лечение неэффективно по данным вирусной нагрузки и/или уровню CD4 Т-лимфоцитов.

При назначении терапии после травматизации. Однако, это сомнительно, ибо неоходимо быстрое назначение лекарств.

— Беременным до начала перинатальной ВИЧ-транмиссии.

— При хронической ВИЧ-инфекции перед началом терапии.

Сравнение мутаций в образце ВИЧ, полученном от больного, с базой данных позволяет определить виртуальный фенотип ВИЧ для каждого АРП. Схема этого подхода приведена ниже.

Приведем наши наблюдения.

Больная Г., 41 года. ВИЧ инфекция выявлена в июле 1998 года, когда в реанимационном отделении был установлен кандидозный эзофагит и сепсис. Срок и характер инфицирования неясен, вероятно, половой.

Больная находилась в реанимационном отделении, 2 дня на ИВЛ (в связи с сепсисом). Тогда количество CD4 было 200 клеток/мм и с 26.08.98 начато лечение инвиразой, хивидом и ретровиром, спустя 2 месяца от начала лечения CD4 увеличились до 257. вирусная нагрузка составляла 250000 до лечения, через 2 мес. — 26300. Ноябрь-декабрь — фурункулез кожи живота. Через 7 мес. от начала лечения вирусная нагрузка возросла до 101000, в связи с чем лечение изменено: вместо рстровира — вирасепт. Больная начала получать вирасепт, зерит и эпивир. CD4 346 от 02.04.99, вирусная нагрузка 25000, однако в сентябре 1999 возросла до 55000. К лечению добавлена гндрея (гидроксиурия).

Новая госпитализация связана с продолжением лечения в условиях дневного стационара. Объективно при осмотре 14.09.99 патологии не выявлено, лимфоузлы шейные мелкие, подмышечные не пальпируются. Продолжала получать вирасепт 12 таблеток в день, эпивир 3 таблетки в день, зерит 4 таблетки в день, гидрею по 1 таблетке 2 раза в день. 18.11.99 — явления острого бронхита, 29.12.99 лечение продолжается, однако вирусная нагрузка возросла.

20.04.99 лимфоциты 4200. CD4 24% (343), CD8 21% (300), К 1,1.

17.! 1.99 CD4 28% (269), CD8 24% (230), К 1,1.

В 2000 году продолжала лечение, состояние удовлетворительное. 15.02 CD4 — 24% (336), CD8 23% (322), лимфоциты 5000, в связи с низким уровнем CD4 назначен нейпоген по 1,6 мл — 48 ME подкожно № 5. При выписке 18.04.00 гемоглобин 132,лимфоциты 5000,CD4 27%(553),CD8- 18%(369), К 1,5. Вирусная нагрузка 05.99 — 25000,06.99 — 55000, добавлена гидрся. В июне 2000 года вирусная нагрузка составили 83672. Решено изменить терапию.

Приведенное наблюдение свидетельствует о необходимости постоянного контроля за вирусной нагрузкой, которая являлась одним из основных критериев для смены антиретровирусной терапии. Антиретровирусная терапия показала хорошую эффективность, однако возникала необходимость корригировать ее каждые 8-10 месяцев. Лечение ВААРТ было эффективным только благодаря определению резистентности ВИЧ к препаратам и изменению схем лечения. Следует отметить, что перерыв в лечении длительностью в месяц сопровождался резким ухудшением клинико-лабораторпых данных.

Больной М.. 28 лет, инфицирован предположительно в 1999 году инъекционно. Диагноз ВИЧ-инфекция 111 А (кандидоз, герпес, диарея), хронический гепатит С. Лечение под контролем выявления резистентности и учет гепатотоксичноети препаратов позволил подобрать схему лечения, обладающую наименьшими побочными действиями, удобную в приеме и эффективную по Результатам определения CD4 клеток и вирусной нагрузки.

Проведенное нами определение мутаций к антиретровирусным препаратам позволило выявить их у 7 из 50 обследованных больных (14%). Эти данные приведены в таблице 75. Исследования были выполнены в Национальной лаборатории Мадрида {руководитель R.Najera). Резульаты исследований были суммированы в диссертации Е.А. Москвиной.

Определение фенотипа методом виртуального фенотипирования у пациентов, не получающих и получающих ВААРТ.

У 13 пациентов первой группы, которые никогда не получали антиретровирусной терапии, был определен фенотип с помощью виртуального фенотипирования. 4 пациента (30,8%) находились па момент обследования в стадии 1IIA, остальные 9 (69,2%) — ИВ. Количество РНК ВИЧ-1 в плазме колебалось от 6905 до 264300 коп/мл плазмы и составила в среднем 66371 d= 18951 коп/мл. Количество CD4 находилось в интервале от 219 до 1608 кл/мм. Среднее значен ие CD4 составило 786,5+1 i 6 кл/мм

У большинства пациентов (9 — 69,2%) при генотипировании был выявлен субтип А, у 3(23,1%) человек -субтип В, у 1-го (7.7%) рекомбинаниный субтип АН. Пациент с субтипом AR инфицировался в 1996 году при внутривенном введении наркотиков, находясь в Калининграде. Все остальные пациенты инфицировались на территории Санкт-Петербурга. Все пациенты, инфицированные гомосексуальным путем, имели субтип В.

В результате генотипирования в протеазном геноме у ! I (84,6%) пациентов была выявлена мутация 361, у 3 (23,1%) — 771, у одного (7,7%) 101. У 3-х человек по две мутации 361 + 771 (2 пациента) и 361 + 101. В геноме обратной транскриптазы мутации выявлены у 4 х (30,8%). Это следующие мутации: 211 К, 62V, 3331л, 33Г.. Один пациент имел в геноме обратной транскриптазы две мутации 21IK+33E. Эти результаты представлены в таблице 76.

Вес имеющиеся мутации в геноме вирусов относятся к вторичным, и они не привели к изменению фенотипа. У всех пациентов вирусы оказались чувствительны ко всем имеющимся на сегодняшний день противовирусным препаратам. Результаты виртуального фенотипирования были подтверждены классическим фенотипированием.

4 пациентам второй группы, получающим ВЛ APT в течение года (комбивир I таб. 2р/сут t-эфавиренцбОО мг/сут)были проведены сено- и фенотипирования. Средний возраст обследуемых составил 36,(Н1,7 лет. Срок инфицирования колебался от 2 до 8 лет и составил в среднем 4.25-Ь2,8 лет. Три пациента на момент обследования находились в стадии IIIA и один в стадии ИВ. Количество CD4 колебалось от 563 до 742 кл/мм и составило в среднем 655^45 кл/мм. Через год приема ВААРТу трех пациентов количество РНК ВИЧ-1 было ниже 400 коп/мл, У одного — 1010 коп/мл и составило в среднем 415-203 коп/мл. У этой группы пациентов было обнаружено большое количество мутаций: от 5 до 8 в протеазном гене и от 8 до 14 в гене обратной транскриптазы. Однако, все зарегистрированные мутации носили вторичный характер и не привели к изменению фенотипа, поэтому у данных пациентов вирусы оказались также чувствительными ко всем, имеющимся на сегодняшний день антиретровирусным препаратам.

Отсутствие резистентности у пациентов, получающих терапию в течение года, говорит об адекватности проводимой противовирусной терапии.Для сравнения методом виртуального фенотипирования мы определили фенотип у троих пациентов, получающих ВАAPT в течение 4-5 лет. Эти пациенты получали терапию длительное время различными схемами.

Пациент Т., мужчина 30 лет, с диагнозом: ВИЧ-инфекция, стадия ШБ. Персистирующий орофарингеальный кандидоз. Потеря массы тела менее 10%. Себорейный дерматит получает ВААРТ с марта 1999 года. На старте противовирусной терапии количество РНК ВИЧ-1 не определялось, а уровень CD4 составил 19% (119 кл/мм3). Первоначально была назначена схема двумя препаратами (два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы), и с марта по июль 1999 пациент получал зерит 80 мг/сут + видекс 400 мг/сут. Через три месяца приемаантиретровирусных препаратов вирусная нагрузка составила 670 коп/мл плазмы. В августе 1999 к этой схеме был прибавлен ингибитор протеазы — инвираза, данную схему пациент получал до мая 2000 года; с июня 2000 года по август 2000 года получал зерит 80 мг/сут + ламивудин 300 мг/сут + криксиван 2400 мг/сут. В сентябре был сделан вынужденный перерыв в терапии из-за отсутствия препаратов. С ноября 2000 года по сентябрь 2002 года получал комбивир 2 табл./сут + вирамун 400 мг/сут. В августе 2002 года состояние пациента ухудшилось- появились слабость, ночная потливость, субфебрильная лихорадка. Вирусная нагрузка составила 200000 коп/мл плазмы, aCD4-4%20 (кл/мм3). Пациенту была изменена схема лечения. С сентября по настоящее время получает калетру 1000 мг/сут + зерит 80 мг/сут + ламивудин 300 мг/сут. Через 4 месяца лечения новой схемой состояние пациента улучшилось: исчезли слабость, ночная потливость, восстановился вес. В январе 2003 года вирусная нагрузка составила 365 коп/мл, CD4 -13,1 % (92 кл/мм3).

Пациент Г., мужчина 34 лет, с диагнозом: ВИЧ-инфекция в стадии ШБ. ВИЧ-менингоэнцефалит в 1997 году. Персистирующий оральный кандидоз. Часторецидивирующий простой герпес. Экзема. Себорейный дерматит. Герпес зостер в 2000 году получает ВААРТ с 1997 года. На старте противовирусной терапии количество РНК ВИЧ1 составило 236 390 коп/мл, aCD4 24% (250 кл/ мм3). 20 августа 1997 года была назначена тритерапия двумя ингибиторами обратной транскриптазы и одним ингибитором протеазы (ретровир, ламивудин, криксиван). В течение первого месяца пациент плохо переносил прием препаратов из-за выраженной тошноты и в течение двух недель не принимал ламивудин. Через месяц терапии количество РНК ВИЧ1 составило 13683 коп/мл. Таким образом, с августа 1997 года по апрель 1999 года пациент получал ретровир 600 мг/сут + ламивудин 300 мг/сут + криксиван 2400 мг/сут; с мая 1999 года по июль 2000 года фортаваза + зерит 80 мг/сут + видекс 400 мг/сут; с августа 2000 года по май 2002 года зерит 80 мг/сут + видекс 400 мг/сут + вирамун 400 мг/сут; с июня 2002 по июль 2002 год вирамун 400 мг/сут + комбивир 2 табл./сут. Количество РНК ВИЧ-1 определялось в июле 1998 года, в ноябре 1998, в марте 1999 и соответственно составило 23364 коп/мл, 30182 коп/мл и 40097 коп/мл, то есть ни разу не было достигнуто полное подавление репликации вируса. В июле состояние пациента резко ухудшилось- появился диарейный синдром, потерял более 10% массы тела, был диагностирован генерализованный кандидоз желудочно-кишечного тракта. Пациенту была изменена схема терапии и назначены абакавир 600 мг/сут + криксиван 1600 мг/сут + ритонавир 400 мг/сут. В результате новой терапии был получен хороший клинический эффект — прекратилась диарея, пациент восстановил свой вес. Однако, через 4 месяца новой терапии вирусная нагрузка составила 33911 коп/мл, a CD4 20,4% (102 кл/мм3).

Пациент П., мужчина 42 лет, с диагнозом: ВИЧ-инфекция в стадии ШБ. Персистирующий орофарингеальный кандидоз. Часто рецидивирующий простой герпес. Рецидивирующие бактериальные пневмонии в 1999 году. Себорейный дерматит получает противовирусную терапию с 1999 года. На старте ВААРТ вирусная нагрузка составила 1 570 305 коп/мл и CD4 20,7% 200 кл/мм3. В марте 1999 гола была назначена битерапия двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ретровир+видекс). Таким образом, с марта 1999 года по июнь 1999 года больной получал ретровир 600 мг/сут + видекс 400 мг/сут; с июля 1999 года по 19 августа 2002 года — криксиван 2400 мг/сут + зерит 80 мг/сут -г видекс 400 мг/сут. В августе 2002 года состояние пациента ухудшилось, перенес очередную пневмонию, схема была изменена на ритонавир 800 мг/сут + криксиван 400 мг/сут + видекс 400 мг/сут -t- зерит 80 мг/сут. Однако, через 4 месяца новой терапии вирусная нагрузка составила 196810 коп/мл, a CD4 12,3%.

В результате проведенного генотипирования у всех исследуемых пациентов были обнаружены первичные мутации, которые в совокупности со вторичными привели к формированию резистентности к большинству противовирусных препаратов.

Таким образом, у двух пациентов терапия была начата лишь двумя препаратами, пациенту Г. первоначально было назначено три препарата, однако, с самого начала был нарушен рекомендуемый режим приема. Кроме того, схемы терапии менялись зачастую из-за отсутствия необходимых препаратов. В результате у всех описанных пациентов ни разу не было зарегистрировано полное подавление вируса, что привело к формированию резистентности.

Полученные результаты убедительно свидетельствуют о том, что подбор новых схем терапии должен осуществляться с учетом данных по устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам,особенно для пациентов, длительно находящихся на лечении.

Основные направления ВААРТ на ближайшее будущее:

Повышение приверженности лечению за счет использования более простых схем приема, предпочтительно 1 раз в день.

Использование менее токсичных препаратов (включая менее токсичные лекарственные формы), что особенно важно в условиях долгосрочной терапии.

Ориентация на фармакокинетику, которая может помочь облегчить лечение для больного, позволяя избежать завышения доз, и открыть пути к тому, чтобы создать способы для подавления вируса в тех тканях и клетках организма, где ВИЧ пока малодоступен для действия имеющихся АРП.

Серьезное внимание должно быть обращено на проблему резистентности. Необходимо стремиться использовать те АРП и их комбинации, которые с меньшей вероятностью будут способствовать отбору резистентных вариантов, и шире применять анализы на резистентность, чтобы избежать назначения АРП и их комбинаций вслепую без знаний особенностей биологии вируса у конкретного больного.

Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины
Читайте также
Вы можете оставить комментарий, или trackback на Вашем сайте.

Оставить комментарий

Лимит времени истёк. Пожалуйста, перезагрузите CAPTCHA.